背景
急性肾损伤在危重病人中很常见，许多病人接受肾脏替代治疗。然而，开始这种治疗的最有效时机仍然不确定。
方法
本研究进行了一项多国随机对照试验，涉及严重急性肾损伤的危重病人。患者被随机分配接受肾脏替代治疗的加速策略（在患者达到合格标准后的12小时内开始治疗）或标准策略（除非出现常规适应症或急性肾损伤持续时间72h），否则不鼓励肾替代治疗小时）。主要结果是90天时因任何原因死亡。
结果
在接受随机分组的名患者中，有名（97.0%）被纳入改良意向治疗分析（加速策略组名，标准策略组名）。在这些患者中，加速策略组例（96.8%）和标准策略组例（61.8%）接受了肾脏替代治疗。90天时，加速策略组例（43.9%）死亡，标准策略组例（43.7%）死亡（相对危险度1.00；95%可信区间（CI）0.93～1.09；P=0.92）。在90天的幸存者中，加速策略组名患者中有85名（10.4%）证实持续依赖肾脏替代治疗，标准策略组名患者中有49名（6.0%）被证实持续依赖肾脏替代疗法（相对危险度，1.74；95%可信区间，1.24至2.43）。加速策略组例患者中有例发生不良事件（23.0%），标准策略组例患者中有例（16.5%）发生不良事件（P0.）。
结论
在急性肾损伤的危重病人中，加速肾脏替代策略与标准方案相比，在90天内死亡的风险并不低。
急性肾损伤是重症监护病房（ICU）患者的常见并发症，与死亡或主要并发症的高风险和高水平的资源利用有关。许多重病患者接受肾脏替代治疗；然而，开始这种治疗的适当时机仍然不确定。当急性肾损伤合并主要代谢紊乱（如酸中*、高钾血症和尿*症）和可通过肾脏替代疗法治疗的体液紊乱时，人们普遍认为应启动此类治疗。然而，当严重急性肾损伤不伴有这些并发症时，肾脏替代治疗的益处尚不清楚。
对于严重急性肾损伤患者，在主要并发症发生前开始肾脏替代治疗具有可想而知的优势。这种疗法可以恢复和维持酸碱平衡，减轻液体负荷，减少未经治疗的急性肾损伤的代谢危害。然而，在这些患者中广泛采用早期肾脏替代疗法可能会导致那些在没有这种治疗的情况下存活并恢复肾功能的患者。此外，考虑到肾脏替代治疗的风险，确定早期开始治疗是否能改善预后对患者护理非常重要。比较急性肾损伤危重患者早期和延迟肾替代治疗策略的随机试验显示了不同的结果。
在此，本研究报告了一项多国、随机、开放标签、对照试验（Startaki[急性肾损伤中的标准与加速启动肾脏替代疗法]）的结果，以比较两种策略（加速启动与标准启动）对急性肾损伤危重患者的效果。本研究假设肾脏替代治疗的加速策略将比标准策略在90天内降低任何原因的死亡风险。
试验设计
本实验在15个国家的家医院进行了STARRT-AKI研究。每个参与地点的机构审查委员会都批准进行试验。本研究从患者或替代决策者处获得书面知情同意书，除非根据当地标准和立法放弃知情同意的要求。独立的数据和安全监督委员会提供了审判监督。当入组人数达到目标值的25%、50%和75%时，进行中期分析，以评估主要结果（补充附录中的表S1）。
病人的选择
如果患者年龄在18岁或以上，并因肾功能不全（血清肌酐水平，女性≥1.13ug/dl[umol/L]；男性≥1.47ug/dl[umol/L]；严重急性肾损伤被归为肾脏疾病：改善全球预后（KDIGO）分类的第2或3阶段（其中阶段从1到3，高阶段表明更严重）。肾损伤的测定方法是将血清肌酐水平从基线水平翻一番，血清肌酐水平为4ug/dl（umol/L）或更高，比基线水平增加0.3ug/dl（27umol/L），或在前12年内尿量每公斤体重少于6毫升小时。排除标准集中在急诊适应症、既往肾脏替代治疗、晚期慢性肾脏疾病和急性肾损伤的少见原因详见表S2。
为了确认完全合适，患者的主治医生被要求确认临床平衡，指出没有任何情况要求立即开始肾脏替代治疗或推迟此类治疗，因为临床判断肾功能很快恢复。在确定完全合格后，为加速治疗组患者12小时内可选择转为标准治疗组、随机分组并开始肾脏替代治疗。
在基线检查时，本研究使用简化的急性生理学评分（SAPS）II对患者进行评估，评分从0到，得分越高，说明疾病越严重，死亡风险越高。患者还采用序贯器官衰竭评估（SOFA）进行评估，评分范围从0到24，得分越高，说明疾病越严重，死亡风险越高。
随机化和干预
患者按1:1的比例随机分配接受加速或标准启动肾脏替代治疗的策略。使用集中的基于Web的平台实现了可变块大小（2和4）的随机化和站点分层。
在加速策略组，临床医生应尽快开始肾脏替代治疗，并在患者达到完全合格标准后12小时内开始。在标准治疗组中，临床医生在以下一个或多个标准制定之前，不鼓励他们开始肾脏替代治疗：血清钾水平为6.0mmol/L或以上，pH值为7.20或更低，血清碳酸氢盐水平为12mmol/L或以下，严重呼吸衰竭的证据基于动脉血氧分压与吸入氧气分数小于等于的比值，以及随机化后至少72小时的容量过载或持续急性肾损伤的临床感知。对于标准策略组的患者，临床医生没有义务启动肾脏替代治疗。同样，如果临床医生认为延迟治疗不再符合患者的最佳利益，他们有权在任何时候启动此类治疗。
该方案提供了与公认的国际准则相一致的肾脏替代疗法的建议。在肾功能恢复、停止维持生命支持或死亡时停止肾脏替代治疗。
结果
主要结果是随机分组后90天因任何原因死亡。90天的主要次要结果是依赖肾脏替代治疗治疗；死亡或依赖肾脏替代治疗的复合物；以及主要的肾脏不良事件，定义为死亡、依赖肾脏替代治疗或肾功能持续降低（即，估计肾小球滤过率[eGFR]小于基线值的75%）。其他预先指定的次要结果包括28天或住院期间在重症监护病房死亡；90天无肾脏替代治疗天数；28天无通气和无血管活性天数；90天住院时间和无住院天数；健康相关的生活质量，在90天内采用欧洲生活质量-5维5级问卷（EQ-5D-5L；分数从0到不等，分数越高表示生活质量越好）。
在所有接受随机分组并留在ICU的患者中，14天内报告了与肾脏替代治疗和血管通路有关的不良事件。所有严重不良事件在通知后48小时内由试验共同负责人和数据与安全监测委员会主席进行审查。
统计分析
使用卡方检验评估90天时死亡的主要结果，结果报告为95%置信区间的相对风险和绝对风险差。校正后的logistic回归分析和Kaplan-Meier时间-事件分析也报告了90天时的死亡情况，其中数据在90天时被剔除，并与使用秩和检验进行比较。对主要结果进行了预先指定的探索性分析（表S3），并对六个变量（性别、基线eGFR、基线SAPSII、手术入院、是否存在脓*症和地理区域）进行了预先指定的分组分析。报告了次要结果-包括对肾脏替代治疗的依赖性，死亡或依赖肾脏替代治疗治疗的复合物，以及90天的主要肾脏不良事件-为未调整的相对风险，置信区间为95%，并采用卡方检验进行组间比较。在评估对肾脏替代治疗的持续依赖性时，使用反概率加权和多项式回归来解释随机化后的选择偏差（表S3）。用t检验比较90天时幸存者的血清肌酐水平和eGFR值。本研究计算中位值和四分位间距，以总结根据治疗组患者的存活天数和无肾脏替代治疗治疗、使用血管活性药物或机械通气、ICU住院时间、住院时间和生活质量。使用线性回归进行组间比较，并将结果报告为平均差异和95%置信区间。统计分析计划没有包括一项规定，即二次分析将因多次比较而更正。因此，95%的置信区间没有针对多重性进行调整，不应用于推断次要结果的最终治疗效果。所有统计分析均使用Stata软件（版本15）和R软件（版本3.6.2）进行。
结果
患者
从年10月到年9月，共有名患者符合临时资格。在这些患者中，名患者被随机分配接受启动肾脏替代治疗的加速策略（名患者）或标准策略（名患者）（图S2）。随后被确定为不合格参与的患者人数在加速策略组中为31例（2.1%），在标准策略组中为19例（1.3%）（表S4）。加速策略组有9例（0.6%）退出同意，7例（0.5%）失访；标准策略组相应人数分别为18例（1.2%）和8例（0.5%）。因此，名患者（加速策略组名和标准策略组名）被纳入改良意向治疗分析。
两组的基线特征很好地平衡（表1和表S5）。在整个人群中，慢性肾脏病患者例（43.9%），接受手术治疗的例（33.0%），败血症9例（57.7%），SAPSII和SOFA评分的平均值（±SD）分别为58.8±17.4和11.7±3.6。在加速策略组中，名患者中的名（96.8%）在确定完全合格后，在中位数6.1小时（四分位间距，3.9至8.8%）开始肾脏替代治疗。在标准策略组中，名患者中的名（61.8%）在确定完全合格后的中位数为31.1小时（四分位间距为19.0到71.8）（图S3）。表S6和S7提供了肾脏替代治疗时患者的特征和初始处方的特征。在标准策略组中接受肾脏替代治疗的患者中，例中有例（66.1%）至少符合一种预先指定的适应症。起病时SOFA评分、血清肌酐水平、血尿素氮水平及阳性开始肾脏替代治疗。标准策略组患者的体液平衡高于加速策略组。
主要结果
在改良的意向治疗分析中，加速治疗组例（43.9%）和标准策略组例（43.7%）出现90天死亡（相对风险，1.00；95%可信区间[CI]，0.93-1.09），绝对风险差为0.2个百分点（95%CI，-0.3-0.4；P=0.92）（表2，图1，图S4）。调整后的分析结果相似（校正后的优势比为1.05；95%CI为0.90-1.23）。
次要结果
在90天存活的患者中，加速策略组例中有85例（10.4%）和标准策略组例（6.0%）中有49例（6.0%）（相对风险，1.74；95%CI，1.24-2.43）。在反概率加权和多项式分析后，该结果是可靠的（表S8）。
死亡或对肾脏替代治疗的依赖性、90天的主要肾脏不良事件、28天在重症监护病房死亡或住院时间方面的组间差异无显著性（表2）。此外，组间死亡原因无明显差异（表S9）。在每个组中，患者在90天内无需接受肾脏替代治疗的天数相似；加速策略组的患者接受肾脏替代治疗的天数略少于标准策略组的患者（约0.48天；95%可信区间为?0.82至?0.14）。加速策略组患者的ICU住院时间比标准策略组短，但在28天内无呼吸机天数、无血管活性天数或无ICU天数组间没有明显差异。加速策略组的患者有更高的再住院风险（相对风险，1.23；95%可信区间，1.02到1.49），但是没有证据表明在90天内无住院天数的组间差异很大。在幸存者中，生活质量和功能领域的测量结果是相似的。
亚组分析
在预先指定的亚组中，没有证据表明治疗效果在90天死亡率方面存在显著的组间异质性（图2和表S10和S11）。同样，在登记时，没有证据表明治疗效果在90天死亡率上存在显著的异质性（图S5）。
主要结局不良事件的敏感性分析在治疗前分析中，没有证据表明组间90天死亡率存在差异。加速策略组名患者中有名（43.9%）死亡，标准策略组名患者中有名（43.7%）死亡（未经调整的优势比为1.01；95%可信区间为0.87至1.17）。
加速策略组例患者中例（23.0%）和标准策略组例患者中例（16.5%）发生不良事件（风险比1.40；95%CI为1.21-1.62；P0.）（表3）。低血压和低磷血症是最常见的不良事件，组间差异显著。两种治疗策略在严重不良事件方面没有差异。
讨论
在这项大型、跨国、随机试验中，接受加速策略启动肾脏替代治疗的重症急性肾损伤患者在90天内的死亡风险并不低于接受标准策略的患者。这一发现澄清了长期存在的临床难题，即急性肾损伤危重患者的治疗策略，这些患者没有明显的并发症，需要立即开始肾脏替代治疗。观察研究使用不同的生化阈值作为起始时间的替代物，以及一项单中心随机试验（主要是外科患者）表明，早期肾脏替代治疗比延迟治疗的死亡率低。两个多中心随机试验，包括只涉及感染性休克患者的试验，没有显示早期策略比延迟启动肾脏替代疗法的死亡风险低。在这两项试验中，合格性与是否达到公认的严重急性肾损伤患者的血清肌酐水平和尿量阈值有关，在早期治疗组确定后立即开始肾脏替代治疗。在延迟治疗组中，对于急性肾损伤持续48至72小时或出现代谢或液体并发症的患者，要求开始肾脏替代治疗。在这两个试验中，延迟治疗组中相当大比例的患者没有接受肾脏替代治疗，因为他们要么恢复了肾功能，要么死亡。
在本研究的试验中，本研究的目的是通过纳入临床平衡来指导合理性，而不是依赖于在患者达到严重急性肾损伤的共识标准后确定的时间间隔来充实患者群体。这一过程排除了多名被临床医生认为是紧急肾脏替代治疗的合适候选者或可能马上恢复肾功能的患者。此外，在本研究的标准策略组中，启动肾脏替代治疗的触发因素不是由急性肾损伤严重程度的阈值或规定的时间间隔决定的。本研究的试验也为肾脏替代疗法的处方提供了证据，并采用了实用的方法来反映当前的实践。与本研究的试点工作和先前的试验类似，标准策略组中有相当大比例的患者没有接受肾脏替代治疗治疗，这凸显了临床医生在预测危重患者急性肾损伤恶化方面面临的挑战。尽管试验设计中存在这些差异，但本研究没有观察到加速策略下较低的90天死亡率，这一发现在调整和敏感性分析中是可靠的。
接受加速策略的幸存者在90天内依赖于肾脏替代治疗治疗，并且出现不良事件。这一发现表明，更多地接触肾脏替代疗法，可能根据基线风险（如慢性肾脏疾病的存在）或由医源性因素（如低血压）介导，可能损害肾脏修复和内源性肾功能的恢复。
本研究的试验有值得注意的优点。首先，本研究的大样本量使本研究能够检测加速启动和标准启动肾脏替代治疗之间的临床重要死亡率差异。第二，在几个国家从广泛的ICU中招募病人使其具有广泛的普遍性。第三，本研究的试验有意将那些决定是否开始进行肾脏替代治疗的患者纳入研究范围，排除了那些治疗临床医生认为缺乏平衡的患者。
本研究的研究也有局限性。首先，本研究认识到均势是相对主观的，对均势的看法可能会因临床医生的个体偏见而改变。通过允许临床医生使用他们的判断来确认完全合格，本研究可能已经在试验中引入了患者异质性。然而，本研究没有观察到亚组间治疗效果的实质性异质性，包括疾病严重程度和地理区域。第二，尽管该方案提供了标准策略组患者何时开始肾脏替代治疗的建议，但临床医生的广泛自由裁量权可能导致起始时间的变化。第三，加速策略的不良事件发生率更高，尽管这一结果可能部分归因于预先指定的与肾脏替代治疗相关的事件的报告，以及使用该策略进行此类治疗的患者日数较多。
总之，在严重急性肾损伤的危重患者中，开始肾脏替代治疗的加速策略不会导致90天的死亡率低于标准策略。
---NEnglJMed;:-51.DOI:10./NEJMoa0741
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